Den mest berömda cyklopen skall ha bott på ön Youra i norra Sporaderna. Hans far var Poseidon och hans mor nymfen Thoosa.
Enligt Homeros stängde Polyfemos sin grotta med en enorm sten då han upptäckte att Odysseus och hans män hade gömt sig i den. Efter att ha ätit upp några av dem samspråkade han med Odysseus, som sade till honom att han hette Ingen. Efter att ha fått jätten full övertalade Odysseus sina män att bereda en skap påle och att glödga den i elden. Då den var brännhet stötte männen in den i cyklopens enda öga. Förblindad och urisinning av smärta och ilska tog Polyfemos bort stenen vid ingången och försökte fånga de flyende männen. Odysseus hade förutsett detta och alla männen hade buntid fast sig under cyklopens får, så allt jätten kände var fårens ryggar. Polyfemos ropade åt de andra cyklopena att Ingen försök döda honom, men de andra cykloperna trodde att han blivit tokig och brydde sig inte om honom. I ett sista försök att döda männen kastade Polyfemos enorma stenbumlingar i havet, och lyckades nästan träffa skeppen.
I en annan myt var Polyfemos hopplöst förälskad i den häcklande nymfen Galatea.